10月8日，甲醫(yī)《肝臟病學雜志》發(fā)文報告了全球首例活人體內豬肝移植術，生首由中國醫(yī)生團隊完成。次披
一名71歲的露移男性患者接受移植后存活171天，其中有38天依靠豬肝維持生命。植豬者死該研究被國際專家高度評價。肝天
撰文 | 燕小六
“本次中國研究是后患世界肝病學領域的一個里程碑！”當?shù)貢r間10月8日，甲醫(yī)國際權威期刊《肝臟病學雜志》發(fā)文稱。生首
該文報告了全球首例活人體內豬肝移植術，次披由安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、露移云南農業(yè)大學等聯(lián)合團隊完成。植豬者死
根據論文，肝天因終末期肝病，后患1名71歲的甲醫(yī)男性患者接受了基因編輯豬肝移植，在術后存活171天，其中38天依靠豬肝維持生命。這表明，基因編輯豬肝能在人體內產生蛋白質、膽汁和凝血因子。
通訊作者之一、安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院院長孫倍成用“史無前例”來形容該手術。他告訴媒體：“以前人們總是說，肝臟太復雜了，與心臟、腎臟相比，不適合做異種移植。經過這次嘗試，我認為未來人們的看法會改變，異種肝臟移植是可行的?！?/p>
圖源：Journal of Hepatology
“存活171天，堪稱史無前例”
根據論文，這項突破性手術完成于2024年5月。
患者因乙肝肝硬化入院治療，肝右葉有一個巨大的惡性腫瘤，大小約在15x11x10厘米。接診醫(yī)生嘗試縮小腫瘤，但介入手術、抗腫瘤血管生成治療等均未成功，肝右葉腫瘤隨時可能破裂。
評估認為，他無法耐受肝右葉切除，不建議手術，因為剩余肝臟功能差，發(fā)生急性肝衰竭的風險極高。
在沒有常規(guī)治療方案可選的情況下，基因編輯豬輔助性肝臟移植成為挽救生命的唯一過渡性方案。
征得患者、家屬等知情同意后，研究團隊決定切除患者肝右葉腫瘤，保留左側肝臟，然后將基因編輯豬的514克肝臟，植入其右側肝窩內以進行原位輔助性移植。
供體豬來自云南農業(yè)大學魏紅江團隊，體重約32公斤。團隊預先敲除了3個豬異種糖抗原合成基因、過表達7個人類基因，以降低排斥風險，調節(jié)凝血功能。
豬肝植入患者體內后，立即呈現(xiàn)紅潤色澤，金黃色膽汁從外膽管流出。術后第1天，患者的其他肝功能指標顯著改善。第7天，患者能下地自由活動。
同期超聲檢查顯示，移植豬肝血流正常，膽汁分泌量隨時間推移逐漸增加，術后第16天時達到約400mL，隨后膽汁分泌量開始減少，穩(wěn)定在每天150mL左右。自身殘余的左半肝功能較術前有所改善。
術后多項檢查顯示，移植豬肝產生膽汁、白蛋白和凝血因子。這些物質在患者血清中均可檢測到。豬白蛋白被證實具有活性，且聯(lián)合白蛋白池、維持了正常的膠體滲透壓。這都表明，豬肝至少在短期內能夠承擔關鍵的肝臟功能。
此外，患者僅使用獲批的標準免疫抑制藥物，未使用實驗性藥物，也未出現(xiàn)超急性和急性排斥反應。
但到術后第25天，情況開始變化，患者陸續(xù)出現(xiàn)異種移植相關血栓性微血管病表現(xiàn)。先是其心臟壓力逐漸增大。緊接著，出現(xiàn)與異種移植相關的炎癥指標。經過藥物治療、血漿置換等，其器官功能仍繼續(xù)惡化。
到第37天，患者血壓驟降，心率加快，意識模糊。醫(yī)生評估認為其自身肝臟已具備足夠功能、維持生命，決定次日手術移除豬肝。
在這之后，患者反復出現(xiàn)上消化道出血，這是肝硬化晚期患者常見且危險的狀況。多次內鏡止血、栓塞等處理未見成效。到術后第171天，患者因出血去世。
“存活171天，堪稱史無前例。這個案例證明，基因編輯豬肝或可以在人體內長期發(fā)揮作用?！睂O倍成告訴媒體，他對患者及其家人懷有極大的敬意，“我們應當感謝所有為異種器官移植作出巨大貢獻的患者及家屬?！?/p>
全球首例輔助性異種豬肝移植術資料圖，攝于2024年。/圖源：云南農業(yè)大學官網
豬肝活體移植，仍然面臨諸多挑戰(zhàn)
“這真的具有開創(chuàng)性！作為一名肝移植專家，它為我打開了全新的視野和思路?！?/p>
上述研究發(fā)表后，《肝臟病學雜志》共同主編，德國漢諾威醫(yī)學院胃腸病學、肝病學、傳染病和內分泌學系教授海納·韋德邁耶（Heiner Wedemeyer）告訴媒體。
不久前，海納曾接診一名急性肝衰竭患者，由于合并癌癥、無法做同種器官移植?！叭绻苡秘i肝做輔助性移植，給她幾周時間、等待自身肝臟恢復，我一定會這么做。”
根據世界衛(wèi)生組織數(shù)據，每年有數(shù)千名患者在等待器官移植的過程中死亡。僅在中國，每年就有數(shù)十萬人經歷肝衰竭，但接受肝臟移植的患者仍是少數(shù)。
海納也是《肝臟病學雜志》隨刊社論的作者之一。他在文中寫道：“移植肝病學的新時代已經開啟”“它樹立了一個新的標桿，并將成為該領域未來發(fā)展的重要參考”。
他認為，前述個案顯示，盡管時間短暫，但基因編輯豬肝成功植入了人體，在術后早期承擔關鍵的肝臟功能。這或能為急性肝衰竭、慢性肝病急性加重、肝細胞癌患者等，開辟全新的治療路徑。
海納也坦言，在將此類方法推廣至更廣泛的臨床應用前，相關領域仍有很長的路要走。
幾十年來，異種器官移植一直被視為解決器官短缺的潛在方案。近年來，包括中國在內，全球已有數(shù)例成功的心臟、腎臟異種移植報告。
但異種肝臟移植一直被認為“不同于心臟或腎臟，難度更大”。這是因為除了免疫排異，肝臟還存在額外的生理不相容性等問題，涉及多種酶系統(tǒng)、代謝合成功能等。
此前，豬到靈長類動物的肝臟移植臨床前模型顯示，術后靈長類動物的生存期僅為數(shù)天到數(shù)周，遠遠短于異種心臟或腎臟移植所能達到的生存期。
因此大多數(shù)研究認為，異種肝臟更適合作為臨時“橋梁”：急性肝衰竭等患者苦等同種器官移植未果時，豬肝移植或能解燃眉之急、作為一個過渡治療手段。
“豬肝活體移植領域現(xiàn)在面臨一系列緊迫問題，包括：我們如何進一步克服免疫和生理不相容性？基因編輯能否提高移植物的存活率、減少并發(fā)癥？異種肝臟支持的實際臨床需求和適用場景是什么？我們如何定義合適的患者群體……”《肝臟病學雜志》隨刊社論寫道。
海納還表示，預計今年年底，科學界將啟動首個臨床研究，旨在測試基因編輯豬肝作為體外肝臟支持系統(tǒng)，能否維持72小時功能、惠及慢性肝衰竭急性發(fā)作患者。
全球首例輔助性異種豬肝移植術手術團隊合影資料圖，攝于2024年。/圖源：央視網
豬器官移植，中國進入全球第一梯隊
近年來，全球學者已接連完成豬心、豬腎、豬肝的人體移植。我國在異種大器官移植領域也有十余年探索，現(xiàn)已進入全球第一梯隊，創(chuàng)下多個“里程碑紀錄”。
今年8月末，廣州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院器官移植團隊宣布，成功將豬肺移植入一名腦死亡患者體內。這是全球首次在人體中嘗試豬肺移植。9天觀察期內，移植豬肺保持活力和功能。
今年1月7日，空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院團隊于全球首次將一只6基因編輯豬的全肝，原位移植到一名腦死亡患者體內。中國科學院院士竇科峰表示，這既是異種器官移植領域的重大突破，也是異種肝移植向臨床邁進的關鍵一步。
空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院團隊在2024年3月，還完成了世界首例基因編輯豬肝到腦死亡個體的異位輔助移植。在不切除患者原有肝臟的基礎上，將基因編輯豬肝的肝動脈連接患者腹主動脈，將豬門靜脈對接患者下腔靜脈，建立膽汁外引流通道。
豬肝在這名腦死亡患者體內，成功存活并正常工作10天。期間，豬肝正常運行，產生膽汁和豬血清白蛋白，維持穩(wěn)定血流，沒有出現(xiàn)排異跡象。
值得注意的是，截至9月23日，我國首例基因編輯豬腎移植患者，已在術后存活超過200天。這刷新了亞洲異種器官移植領域的最長存活紀錄，也創(chuàng)下全球第二的存活紀錄，意義重大！
“可以說，中美都達到了異種器官移植的重要里程碑，邁過一道很關鍵的門檻。術后的前6個月對器官移植患者來說是風險最高的時期。渡過這一時期，意味著邁過了超急性和加速急性排斥反應?！?/p>
該例手術供體豬的提供方、成都中科奧格生物創(chuàng)始人潘登科教授告訴“醫(yī)學界”，基因編輯豬腎移植或將在5年內成為一項常規(guī)的移植手術。
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