孩子救命藥“納?！焙髤s遇“斷供”，罕見病用藥難怎么解
近日，納保第一財經(jīng)獨家了解到，孩救后一款治療“超罕”疾病——酪氨酸血癥Ⅰ型的命藥特效藥尼替西農(nóng)在納入醫(yī)保兩年后遭遇中國市場“缺貨”，國內(nèi)至少有8名患兒（最小僅6個月）面臨斷藥困境。遇斷用藥
此次斷藥，供罕是見病境外生產(chǎn)該藥的仿制藥企停產(chǎn)所致。
尼替西農(nóng)早在2019年就被國家衛(wèi)健委列為《第一批鼓勵仿制藥品目錄》中的難解第一位，但迄今尚無本土藥企的納保仿制藥上市。
在多名接受第一財經(jīng)采訪的孩救后罕見病業(yè)界人士看來，該起案例雖涉及患兒數(shù)量可能僅個位數(shù)，命藥卻直觀呈現(xiàn)了罕見病藥品供應的遇斷用藥典型困境——因為患者群體相對較小，藥品的供罕銷售收入難以覆蓋生產(chǎn)成本，一些罕見病用藥在專利到期數(shù)年之后，見病仿制藥企主動生產(chǎn)這些藥品的難解動力依然不強。罕見病藥品短缺背后，納保不僅與原研創(chuàng)新難有關(guān)，也與企業(yè)、市場機制與公共政策難以平衡相關(guān)。
“政策有了，藥卻沒了”
“大概是10月份左右，我們家長陸續(xù)從這款藥的代理企業(yè)廣州漢光藥業(yè)處了解到，國內(nèi)現(xiàn)有庫存僅能向每位患者提供2瓶，后續(xù)無新增供應計劃。”來自上海的酪氨酸血癥Ⅰ型患兒父親李先生告訴第一財經(jīng)記者。
在李先生向記者展示的患者信息統(tǒng)計中，國內(nèi)有用藥需求的酪氨酸血癥Ⅰ型僅不到十位，且分散在山東、上海、甘肅、新疆、貴州、湖北和廣東各地，最小的患兒僅3-4個月，稍大一些的也不過2歲零7個月。
“酪氨酸血癥Ⅰ型是一種遺傳代謝病，需終身服用尼替西農(nóng)，以抑制毒素積累，否則易引發(fā)肝硬化/肝癌。”李先生說。
肝移植是一種治療方案，但在臨床上，目前肝移植在酪氨酸血癥I型治療中的應用指征主要為對尼替西農(nóng)治療無效的急性肝衰竭患者及疑有肝細胞癌患者。據(jù)李先生及相關(guān)患者組織收集到的患者信息，除了這不到十名孩子外，其他患兒大都進行了肝移植。近日，李先生了解到，也有一直藥物控制不錯的患兒，因為藥物短缺問題，無奈選擇了肝移植。
上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒內(nèi)分泌遺傳科主任醫(yī)師韓連書在從業(yè)二十余年里，共接觸過十幾位酪氨酸血癥患兒。他在接受第一財經(jīng)采訪時表示，酪氨酸血癥在中國發(fā)病率約為1/60000～1/50000，即便在罕見疾病中也屬于發(fā)病率極小的存在。其中，酪氨酸血癥I型為酪氨酸血癥中最常見的類型，會導致琥珀酰丙酮（SA）堆積，累及肝臟和腎臟，患者多有黃疸、腹水、生長發(fā)育遲滯以及佝僂病等癥狀和體征，嚴重者可危及生命，患者并發(fā)肝細胞癌風險大。
酪氨酸血癥I型的治療目的是降低血酪氨酸及其代謝產(chǎn)物水平，減輕酪氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物對機體的損傷。“尼替西農(nóng)屬于4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶抑制，是治療酪氨酸血癥I型的主要藥物，同時需要配合食用不含酪氨酸和苯丙氨酸的特醫(yī)食品。對于選擇藥物治療的患兒家庭來說，尚未出現(xiàn)可替代尼替西農(nóng)的藥物方案?！表n連書說。
根據(jù)國家醫(yī)保局官網(wǎng)披露的藥企（廣州漢光藥業(yè)）申報材料，尼替西農(nóng)是“全球唯一有效治療酪氨酸血癥Ⅰ型的藥物”。
李先生表示，在尼替西農(nóng)“納?！焙?，雙通道藥房成為患者家庭購藥的重要途徑。但卻未曾想到，沒過兩年，患者家庭就面臨“政策有了，藥卻沒了”的困境?！八幤蟊硎緮喙┦且驗榧幽么笊a(chǎn)藥廠的市場銷售額未達預期，加之原材料未通過FDA認證，所以決定停止生產(chǎn)。”
對于李先生的說法，第一財經(jīng)從藥企處得到證實?！澳壳按_實因為加拿大生產(chǎn)廠商決定不再生產(chǎn)該藥，導致國內(nèi)市場處于缺貨狀態(tài)?！睆V州漢光藥業(yè)負責患者服務的陳女士告訴第一財經(jīng)。
在國內(nèi)市場上，并非只有漢光藥業(yè)一家代理尼替西尼農(nóng)。第一財經(jīng)記者檢索國家藥監(jiān)局官網(wǎng)數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，截至11月13日，國內(nèi)同通用名藥品上市的尼替西農(nóng)共有8款，均為境外生產(chǎn)藥物，分別由兩家境外藥企生產(chǎn)。
一家為加拿大藥企MENDELIKABS INC生產(chǎn)，于2021年首次在中國大陸注冊上市，有2mg、5mg和10mg三種規(guī)格，由廣州漢光藥業(yè)股份有限公司代理銷售，5mg劑型售價4488元，已被納入2023年版國家醫(yī)保目錄（乙類）。
2023年，原研藥企瑞典Swedish Orphan Biovitrum International AB（簡稱Sobi）生產(chǎn)的尼替西農(nóng)膠囊和口服混懸液，在中國獲批上市，境內(nèi)負責人為蘇庇醫(yī)藥（上海）有限公司。不過，蘇庇醫(yī)藥（上海）方面11月10日回復第一財經(jīng)稱，“（瑞典原研的尼替西尼膠囊）暫時沒有進入中國市場的計劃?！?/p>
記者注意到，2019年，國家衛(wèi)健委聯(lián)合科技部、工信部、國家藥監(jiān)局、國家知識產(chǎn)權(quán)局發(fā)布《第一批鼓勵仿制藥品目錄》，尼替西農(nóng)膠囊位列第一位。但記者檢索國家藥監(jiān)局“境內(nèi)生產(chǎn)藥品”發(fā)現(xiàn)，迄今尚無本土藥企仿制該藥上市。
“臨床急需產(chǎn)品進口”可以短期紓困嗎？
由于尼替西農(nóng)已經(jīng)度過專利保護期，國外仍有其他藥廠生產(chǎn)該藥。對于患兒家庭而言，尋找到其他供應穩(wěn)定且藥品療效與安全性有保障的替代供應渠道，是實現(xiàn)患兒“不斷藥”的第一步。但讓家長們憂慮的是，無論是海淘還是臨床亟需藥品進口，藥品單價均可能為原先的數(shù)倍，且無法享有現(xiàn)有醫(yī)保報銷政策。
韓連書對第一財經(jīng)回憶說，在尼替西農(nóng)進入中國市場之前，患兒家庭主要通過海淘等方式購藥，隨著該藥進入中國市場，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院和海淘仍是患兒家庭獲取該藥的主要途徑之一。
李先生也表示，通過海淘途徑，確實可以從瑞典、土耳其等國家獲得該藥的原研藥或者仿制藥，但一方面海淘藥品有數(shù)量限制、質(zhì)量無法保障，另一方面價格昂貴，普通患者家庭難以負擔。
“酪氨酸血癥Ⅰ型患兒需要長期用藥，且用藥劑量根據(jù)患兒體重增加而加量。如果通過醫(yī)保渠道購藥，那么原價4488元/瓶的藥物，報銷后每瓶自費30%-50%，尚可負擔。但土耳其海淘的仿制藥大概在7000-8000元/瓶，瑞典原研藥在3.3萬-3.5萬元/瓶。我的孩子今年2歲7個月，15公斤，按照正常推薦用量，孩子一天用藥劑量就達到15毫克?！崩钕壬f。
以李先生孩子的用藥量測算，使用廣州漢光藥業(yè)的尼替西農(nóng)5mg劑型，納入醫(yī)保報銷后自費比例約30％，一年藥費約2萬元。如果使用土耳其海淘的仿制藥，一年自費約需9.6萬元。如果使用瑞典原研藥，一年自費約需48萬元。
從現(xiàn)有可操作路徑來看，患者自發(fā)海淘購藥之外，“臨床急需產(chǎn)品進口”是另一種解決“罕見病境內(nèi)無藥”難題的可能途徑。
根據(jù)2022年6月23日國家藥監(jiān)局和國家衛(wèi)健委聯(lián)合發(fā)布的《臨床急需藥品臨時進口工作方案》，對于國內(nèi)無注冊上市、無企業(yè)生產(chǎn)或短時期內(nèi)無法恢復生產(chǎn)的境外已上市臨床急需少量罕見病藥品，原則上可由全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的1家醫(yī)療機構(gòu)作為牽頭進口機構(gòu)，匯總?cè)珖秶鷥?nèi)用藥需求、使用該藥的醫(yī)療機構(gòu)名單和承諾書，提出臨時進口申請。
一名長期負責罕見病用藥進口工作的受訪人士表示，如果由國內(nèi)代理藥企重新找尋境外生產(chǎn)廠商，再進行藥品注冊上市，即便是臨床亟需的罕見病藥物可能也需要2年以內(nèi)的時間，難以解決患者的燃眉之急，而且企業(yè)也會審慎評估小規(guī)模市場的注冊成本與收益之間能否平衡。因此，“臨床急需藥品臨時進口”是一種更為可行的短期應對方案，一般需要由具備罕見病診療能力的大三甲醫(yī)院發(fā)起，但全國罕見病用藥需求分布零星或給這項工作造成挑戰(zhàn)。
此外，該受訪人士表示，通過“臨床急需產(chǎn)品進口”引入的藥物，無法使用醫(yī)保支付?！叭绻撍幊晒νㄟ^‘臨床急需藥品臨時進口’被重新引入，也進入了如海南博鰲、北京天竺等地指定醫(yī)療機構(gòu)使用，且商?；虻胤交菝癖Ｔ诤Ｍ馓厮幈Ｕ县熑沃屑{入了該款藥品，或可獲得商保的支付支持?！?/p>
顯然，目前對于李先生等酪氨酸血癥I型患兒家庭而言，短期要想獲得供應穩(wěn)定且可負擔的尼替西農(nóng)供貨渠道并非易事。
“因為孩子的備藥已經(jīng)不足，近期，我們開始給孩子減量用藥?！崩钕壬f。
對于患兒家庭不得已采取的“不足量用藥”的方案，韓連書表示，如果患兒在減少用藥劑量并配合低酪氨酸和苯丙氨酸飲食后，病情控制穩(wěn)定，體內(nèi)琥珀酰丙酮（SA）水平與采取正常劑量用藥時相比，沒有出現(xiàn)明顯變化，可以作為一種短期的變通之舉。但當患兒長期面臨藥物缺口、藥物控制不佳的情況下，需及時采取肝移植，避免毒性代謝產(chǎn)物濃度在體內(nèi)積累，而出現(xiàn)病情惡化。但肝移植后，患者可能需終身進行免疫抑制治療。
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